過去(qù)十年(nián)免疫療法的(de)發展，改變了腫瘤治療的(de)模式。但是，多數患者仍然沒有受益于免疫療法，這可(kě)能與免疫抑制的(de)腫瘤微環境(TME)相關。腫瘤細胞的(de)代謝調節不僅在維持腫瘤生長(cháng)方面起着重要的(de)作用，而且其代謝産物也會影響免疫細胞的(de)作用，導緻免疫細胞營養供給不足，代謝失調，進而導緻酸性的(de)腫瘤微環境，影響免疫細胞的(de)作用。通過靶向代謝藥物，可(kě)以進一(yī)步重編程TME，增強抗腫瘤免疫反應。
該篇綜述”Navigating metabolic pathways to enhance antitumour immunity and immunotherapy”主要介紹了影響抗腫瘤免疫反應的(de)代謝途徑及靶向代謝途徑的(de)藥物，以增強免疫反應。
代謝是生物體內(nèi)所發生的(de)用于維持生命活動的(de)一(yī)系列有序的(de)化學(xué)反應的(de)總稱，這些反應不僅可(kě)以産生個體生存和(hé)維持細胞功能所需的(de)能量，而且可(kě)以保持生物體的(de)結構，及時對外界環境做(zuò)出反應。代謝途徑與細胞信号，表觀遺傳等密切相關，因此代謝途徑在細胞穩定，響應細胞內(nèi)外刺激時發揮重要作用。
1. 糖代謝
異常的(de)生物能量活動使得腫瘤細胞攝取大量的(de)葡萄糖，通過糖酵解途徑産生乳酸，即使在有氧條件下，也會産生大量乳酸，同時氧化磷酸化的(de)速率降低(dī)。這種現象被稱為(wèi)Warburg效應。乳酸在細胞中的(de)積累，激活細胞膜上的(de)單羧酸鹽轉運蛋白（MCT），特别是單羧酸鹽轉運蛋白（MCT4），而這種轉運蛋白可(kě)以将乳酸運送到細胞外環境，導緻酸性腫瘤微環境，抑制腫瘤免疫以促進腫瘤的(de)發展。
此外，乳酸的(de)大量積累，也會導緻TILs的(de)mTOR活性降低(dī)，NFAF信号和(hé)及糖酵解能力降低(dī)，最終導緻抗腫瘤效應分子(zǐ)活性受損，抗腫瘤免疫反應降低(dī)。特别是嚴重影響了T細胞介導的(de)抗腫瘤免疫應答及TILs的(de)活率（圖1）。酸性的(de)腫瘤微環境利于腫瘤免疫細胞的(de)發育，包括耐受性的(de)DCs，M2樣巨噬細胞和(hé)MDSC等；而不利于DC和(hé)M1型巨噬細胞的(de)成熟和(hé)分化。此外，乳酸還會影響NK細胞的(de)功能，影響IFNγ的(de)分泌。實際上，腫瘤細胞産生的(de)乳酸還可(kě)以通過促進IL-23和(hé)IL-17介導的(de)的(de)炎症反應而促進腫瘤的(de)生長(cháng)。除調節免疫應答外，腫瘤細胞可(kě)以将腫瘤相關成纖維細胞（CAF）産生的(de)乳酸作為(wèi)自(zì)身生長(cháng)的(de)能量來源。
若幹臨床研究結果表明，腫瘤中有氧糖酵解活性與宿主抗腫瘤免疫反應和(hé)抗腫瘤免疫療法的(de)治療結果呈負相關。例如(rú)，對于過繼性T細胞療法（ACT）不敏感的(de)腫瘤，具有更高(gāo)的(de)糖酵解活性；對黑色素瘤患者進行相幹檢測發現，乳酸脫氫酶A（LDHA）和(hé)乳酸的(de)表達水平與T細胞活性和(hé)患者的(de)整體生存率呈現負相關。這些結果表明糖酵解活動不僅為(wèi)腫瘤細胞的(de)生長(cháng)提供了能量，而且還可(kě)以幫助腫瘤細胞免疫逃逸。
基于此，靶向葡萄糖代謝和(hé)乳酸産生和(hé)分泌是抗腫瘤治療的(de)有效策略。例如(rú)，PFKFB3（可(kě)以促進腫瘤中的(de)糖酵解活性和(hé)乳酸的(de)産生）抑制劑已被證明，可(kě)以消除Warburg效應，減少腫瘤進展和(hé)轉移。FX11（LDHA抑制劑）可(kě)以降低(dī)腫瘤生長(cháng)。此外，也有靶向糖酵解藥物與免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。例如(rú)，PKM2（在糖酵解過程中可(kě)以将磷酸丙酮酸轉化為(wèi)丙酮酸的(de)酶）可(kě)以聯合PD-1或PDL1抑制劑來增強抗腫瘤免疫反應。這些結果共同表明，通過減少乳酸的(de)産生可(kě)以增強抗腫瘤免疫療法的(de)療效。但是，靶向糖酵解是一(yī)把雙刃劍，一(yī)方面會對包括T細胞，NK細胞等在內(nèi)的(de)免疫細胞産生影響，抑制其功能，另一(yī)方面也會抑制由IL-7，IL-6和(hé)IL-23介導的(de)促腫瘤反應。因此需要綜合考慮，确保持續有效的(de)抗腫瘤反應。同時需要探索腫瘤發生不同階段糖酵解途徑，以便使用合适的(de)靶向藥物。
2.基酸代謝
2.1谷氨酰胺和(hé)谷氨酸
谷氨酰胺在維持細胞生長(cháng)過程中起着重要作用，在缺乏能量情況下，腫瘤細胞也可(kě)以通過谷氨酰胺途徑獲取細胞生存能量。其代謝産物如(rú)谷氨酸，α-KG和(hé)天冬氨酸可(kě)以調節細胞代謝，表觀遺産學(xué)，核苷酸合成和(hé)氧化還原反應等。此外，糖酵解活動也會影響谷氨酰胺的(de)代謝。糖酵解的(de)代謝産物乳酸可(kě)以通過誘導HIF2α的(de)表達，促進谷氨酰胺轉運蛋白（ASCT2）和(hé)谷氨酰胺酶1（GLS）的(de)表達，以此誘導腫瘤中谷氨酰胺分解的(de)增加（圖1）。此外，谷氨酰胺對于維持免疫應答也發揮着重要的(de)作用。活化的(de)T細胞和(hé)巨噬細胞通過上調谷氨酰胺的(de)表達，增加免疫應答的(de)能力。谷氨酰胺的(de)缺乏可(kě)以抑制T細胞的(de)活化和(hé)細胞因子(zǐ)的(de)産生。因此，靶向谷氨酰胺成為(wèi)治療腫瘤的(de)另一(yī)個有效策略。但是，靶向谷氨酰胺代謝的(de)幹預措施同時影響TME和(hé)抗腫瘤免疫的(de)狀态，需進一(yī)步确定谷氨酰胺如(rú)何調控TME細胞中谷氨酰胺代謝以及谷氨酰胺調控T細胞的(de)潛在機制，有利于靶向藥物的(de)研發。目前CB-839是比較理(lǐ)想的(de)藥物，正在實體瘤和(hé)血液腫瘤中進行相關臨床試驗。
2.2 精氨酸
精氨酸的(de)代謝在T細胞活化和(hé)調節免疫應答中起着關鍵的(de)作用。在TME中聚集了表達精氨酸酶1（ARG1）免疫調節細胞，包括M2樣的(de)巨噬細胞（TAMS），DC和(hé)Treg細胞，可(kě)以通過降解精氨酸并限制T細胞的(de)攝取，從而抑制抗腫瘤免疫反應。此外，有研究發現，額外補充精氨酸可(kě)以刺激T細胞和(hé)NK細胞的(de)細胞毒活性和(hé)效應細胞因子(zǐ)的(de)産生，聯合PD-1抗體，可(kě)以進一(yī)步增強小鼠的(de)抗腫瘤免疫能力，延長(cháng)小鼠生存期。因此增加精氨酸分泌和(hé)防止精氨酸在TME中降解是重新激活T細胞和(hé)NK細胞介導免疫應答的(de)非常具有吸引力的(de)策略之一(yī)。目前AGR1抑制劑INCB001158聯合pembrolizumab正在進行臨床試驗。
2.3 色氨酸
色氨酸是生物體進行蛋白質合成和(hé)生物代謝所必需的(de)氨基酸之一(yī)。生物體內(nèi)一(yī)般通過兩種色氨酸降解酶（吲哚胺2，3-二氧化酶（IDO）和(hé)色氨酸2，3-二氧化酶（TDO）），可(kě)以将色氨酸分解為(wèi)犬尿氨酸，并為(wèi)NAD+合成提供原料。而腫瘤細胞高(gāo)表達色氨酸降解酶，導緻腫瘤的(de)發展并抑制T細胞的(de)抗腫瘤能力（圖1）。此外，有研究發現，減少IDO的(de)表達可(kě)以減少M2型巨噬細胞；IDO沉默的(de)DC細胞可(kě)以增加抗原特異性的(de)T細胞的(de)增殖和(hé)細胞毒活性，促進腫瘤特異性T細胞的(de)活化。基于此，IDO的(de)抑制劑是增強抗腫瘤應答的(de)一(yī)種比較有前途的(de)方法。
目前IDO抑制劑聯合CTLA-4抗體（ipilimumab）正在進行臨床試驗，用于評估在黑色素瘤患者中的(de)療效。總之，評估腫瘤中IDO的(de)表達水平，及治療前的(de)IDO表達與T細胞浸潤的(de)關系，可(kě)能是優化這種方法的(de)關鍵。在這裏需要注意的(de)一(yī)點是，在TME中IDO抑制劑會損害NAD+的(de)産生，而NAD+是維持T細胞免疫反應關鍵的(de)物質。因此在使用IDO抑制劑時需要綜合考慮。
2.4 其他
此外，2-羟基戊酸鹽，亞甲基丁二酸和(hé)PGE2途徑都與TME中免疫細胞的(de)抗腫瘤反應密切相關。例如(rú)，大部分膠質瘤細胞高(gāo)表達異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）或IDH2的(de)突變體，促進腫瘤的(de)發生，抑制T細胞的(de)浸潤。目前IDH1抑制劑聯合Nivolumab正在進行臨床試驗。
3. 脂肪酸代謝
腫瘤細胞通常具有較高(gāo)的(de)脂肪酸合成速率，這樣可(kě)以為(wèi)磷脂和(hé)信号分子(zǐ)的(de)生成提供能量。此外，脂肪酸合成可(kě)以為(wèi)免疫細胞增殖提供細胞膜和(hé)其他關鍵的(de)脂質細胞結構，也是炎症巨噬細胞分化和(hé)功能所必需的(de)。例如(rú)，有效的(de)TCR聚集和(hé)形成免疫突觸對于T細胞功能是至關重要，而這依賴于細胞膜的(de)脂質組分。不同的(de)脂肪酸對CD4+T細胞增殖和(hé)分化發揮不同的(de)功能。如(rú)，長(cháng)鏈脂肪酸促進CD4+T向TH1和(hé)Th17細胞分化，而短(duǎn)鏈脂肪酸促使CD4+T向Treg細胞分化。因此TME中脂肪酸的(de)類型決定了其浸潤的(de)CD4+T細胞的(de)類型及其抗腫瘤作用。
脂肪的(de)累積會使腫瘤浸潤的(de)免疫細胞（包括MDSC，DC和(hé)TAMS）通過代謝的(de)重編程向免疫抑制和(hé)抗炎型表型分化。這些發現共同表明，TME中脂質代謝在協調免疫抑制和(hé)通過靶向代謝途徑提高(gāo)抗腫瘤免疫能力中發揮着重要功能，為(wèi)提高(gāo)機體抗腫瘤免疫能力提供了一(yī)個新的(de)策略。
4. 訓練型免疫力
訓練型的(de)免疫力是一(yī)種特别的(de)免疫反應，它可(kě)以通過訓練刺激物，如(rú)β-葡聚糖，長(cháng)期提高(gāo)先天免疫細胞的(de)活性，并通過代謝誘導表觀遺傳的(de)重編程。考慮到先天免疫細胞在免疫抑制TME形成過程中的(de)重要作用，在TAMs和(hé)腫瘤浸潤DCs中，刺激訓練免疫通過重編程TME代謝，使其更具免疫刺激作用，從而能夠與其他免疫療法産生協同作用，如(rú)α-KG、乙酰輔酶A等。這種訓練刺激已在不同試驗中得到應用，其目的(de)是引起抗腫瘤反應。
5. 免疫檢查點
ICIs是腫瘤治療比較有效的(de)方法，通過增強T細胞活化信号通路從而增強抗腫瘤能力，但是新的(de)證據表明，ICIs也會影響T細胞的(de)代謝（圖2）。例如(rú)，PD1與配體PDL1或PDL2結合，通過抑制PI3K-AKT-mTOR信号而影響代謝的(de)重編程，包括有氧糖酵解和(hé)谷氨酰胺分解的(de)上調。因此抑制PD1/PDL1信号通路，可(kě)以促使TILs的(de)重新活化和(hé)代謝适應，同時抑制腫瘤細胞中的(de)有氧糖酵解，從而起到協調的(de)抗腫瘤作用。與抑制性免疫檢查點受體引起的(de)代謝損傷相反，協同刺激分子(zǐ)通過轉錄重編程和(hé)代謝開關的(de)信号通路來維持T細胞的(de)活化。例如(rú)，CD28信号通過同時刺激有氧糖酵解和(hé)促進線粒體融合，從而有效地(dì)産生乙酰輔酶A來增強T細胞的(de)代謝 （圖2）。類似地(dì)，4-1BB信号傳導，極大的(de)增強了CD8+T細胞增殖，同時激活葡萄糖和(hé)脂肪酸代謝。目前，越來越多的(de)證據表明共刺激受體對T細胞代謝會産生的(de)重大影響。因此ICIs和(hé)協調刺激分子(zǐ)的(de)聯合療法是另一(yī)種比較有前途的(de)治療方法。
6. T細胞的(de)線粒體調節
TCR刺激能夠誘導線粒體的(de)重塑，這是滿足T細胞活化的(de)代謝需求所必需的(de)。TCR活化還能刺激線粒體反應性樣物質（ROS）的(de)生成，同時又可(kě)以驅動T細胞活化。
過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子(zǐ)1 (PGC-1α )是核激素受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ( PPARγ)的(de)轉錄共激活因子(zǐ)，廣泛參與線粒體生物合成等多條代謝途徑。研究發現，通過4-BB刺激使細胞過表達PGC1α，可(kě)以維持線粒體的(de)功能和(hé)避免TILs的(de)耗竭，從而達到抗腫瘤效果；此外，PPAR-PGC1α激動劑與PD-1抗體聯合使用後，可(kě)以增加線粒體的(de)生物學(xué)活性。同時增加T細胞的(de)抗腫瘤活性。
7. ACT中的(de)代謝幹預措施
ACT療法在腫瘤治療中發揮着重要的(de)作用，但是分離(lí)的(de)TILs屬于終末分化細胞，因此生存周期較短(duǎn)。但是當TILs細胞內(nèi)具有較高(gāo)濃度的(de)鉀離(lí)子(zǐ)時，能夠抑制TCR驅動的(de)AKT-mTOR信号，達到提高(gāo)抗腫瘤能力的(de)作用。此外，CAR-T療法也是目前比較有前景的(de)免疫療法。研究發現，AKT和(hé)PI3K抑制劑可(kě)以改變CAR-T的(de)代謝，增強其抗腫瘤效果。這些研究共同表明AKT-mTOR信号在促進T細胞終末分化和(hé)活化中發揮重要功能（圖3）。
8. 總結
了解腫瘤細胞和(hé)免疫細胞的(de)代謝重編程如(rú)何調節抗腫瘤免疫反應，可(kě)以使我們在抗腫瘤免疫治療中尋找到合适的(de)靶向代謝途徑的(de)治療手段。因此，理(lǐ)解和(hé)利用TME中各種代謝的(de)關系可(kě)以提高(gāo)免疫療法的(de)低(dī)應答率。值得注意的(de)是，代謝編程也影響抗原的(de)表達和(hé)識别。因此，代謝幹預不僅能夠改善免疫細胞對高(gāo)免疫原性腫瘤的(de)反應，而且能夠增加腫瘤細胞的(de)免疫原性，從而擴大免疫療法治療的(de)範圍。